실험실 벤치에서 공장으로

📍 현재 위치: 여정의 9부 — 레시피가 작은 플라스크에서는 잘 작동합니다. 이제 거대한 탱크에서도 작동하게 만들어야 합니다.

과학자들에게는 작동하는 레시피가 있습니다. 공장 역할을 하는 세포를 키워 작은 유리 플라스크 안에서 항체(antibody)를 만들 수 있습니다. 하지만 플라스크 한 개는 약 250 mL — 탄산음료 캔 하나보다도 적습니다. 수천 명의 환자에게 쓸 약을 만들려면 작은 자동차만 한 탱크가 필요합니다. 레시피를 작은 규모에서 거대한 규모로 키우는 일을 **규모 확대(scale-up)**라고 하고, 그것을 공장에 넘겨주는 일을 **기술 이전(tech transfer)**이라고 합니다.

쉽게 말하면

할머니의 쿠키 레시피를 떠올려 보세요. 할머니가 부엌에서 한 판을 구울 때는 완벽합니다. 그런데 이제 어느 공장이 하루에 백만 개의 쿠키를, 전부 할머니 것과 똑같은 맛으로 만들고 싶어 합니다. 모든 숫자에 그냥 백만을 곱하고 잘되기를 바랄 수는 없습니다. 거대한 오븐은 열을 다르게 전달하고, 거대한 믹서는 다르게 휘젓습니다. 큰 기계에 맞게 레시피 전체를 다시 설계해야 합니다. 그리고 다른 도시에 있는 낯선 사람이 똑같은 쿠키를 구워낼 만큼 정밀하게 적어 두어야 합니다.

이 장에서 다루는 내용

이 장은 약을 실험실에서 꺼내 진짜 공장으로 들여보내는 일의 두 절반을 따라갑니다. 먼저 **규모 확대(scale-up)**입니다. 살아 있는 세포가 거대한 탱크를 플라스크와는 완전히 다르게 경험하는 이유, 그리고 엔지니어가 다시 균형 잡아야 하는 진짜 물리학 — 산소 전달, 혼합, 전단(shear) — 을 다룹니다. 그다음 **기술 이전(tech transfer)**입니다. 개발팀이 제조 부서에 넘기는 꾸러미에 정확히 무엇이 들어가는지, 그리고 그것을 규율하는 규제 규칙을 살펴봅니다. 그 과정에서 실제 장비 공급사, 엔지니어가 실제로 추적하는 숫자, 고전적인 배치(batch) 방식의 현대적 대안인 연속/관류(perfusion) 방식, 교훈을 주는 실패 사례, 그리고 모든 단계가 어떻게 배치 기록서(batch record)에 적히는지를 만나게 됩니다. 이 장을 마치면, 유망한 과학 프로젝트가 진짜로 반복 가능하고 안전한 제품이 되느냐를 바로 이 한 단계가 결정한다는 사실을 이해하게 될 것입니다.

실제로 일어나는 일

플라스크 안의 살아 있는 세포와 거대한 탱크 안의 세포는 아주 다른 세상을 마주합니다. 숫자를 단순히 곱할 수는 없는데, 탱크가 커지면 세 가지가 달라지기 때문입니다 [1].

1. 혼합(mixing). 플라스크에서는 모든 방울이 똑같습니다. 2,000 L 탱크에서는 신선한 먹이와 산소가 모든 세포에 닿는 데 더 오래 걸립니다. 용기 전체를 고루 섞는 데 걸리는 시간 — 혼합 시간(mixing time) — 은 플라스크의 몇 초에서 큰 탱크의 수십 초, 심지어 몇 분까지 늘어납니다. 그래서 바닥 근처의 세포는 잠시 먹이가 부족하거나 노폐물이 많은 구역에 갇힐 수 있습니다. 너무 약하게 저으면 일부 세포가 굶고, 너무 세게 저으면 세포가 다칩니다.
2. 산소 전달(oxygen transfer). 세포도 우리처럼 산소로 숨을 쉽니다. 엔지니어는 탱크가 액체 속에 산소를 얼마나 빨리 녹일 수 있는지를 **부피 산소 전달 속도(volumetric oxygen transfer rate, kLa)**라는 숫자로 측정하며, 단위는 "시간당"(h⁻¹)입니다. 큰 탱크는 표면적 대비 액체가 훨씬 많아서, 플라스크를 산소로 가득 채우던 똑같은 부드러운 기포로는 규모가 커지면 부족합니다. 엔지니어는 모든 세포에 산소를 공급할 만큼 kLa를 충분히 높게 유지하기 위해 스파저(sparger, 기체 주입구)와 임펠러(impeller)를 다시 설계해야 합니다 [1].
3. 전단력(shear force). 전단이란 빠르게 움직이는 액체와 터지는 기포가 세포에 가하는 찢는 듯한 끌림입니다. CHO 같은 포유류 세포는 보호하는 세포벽이 없어 연약해서, 일반적으로 약 10 dynes/cm² 정도까지의 전단만 견딘 뒤부터 손상되기 시작합니다 [2]. 그 한계를 넘으면 세포가 터지면서 내용물을 쏟아내고 단백질 뭉침을 유발합니다. 탱크가 클수록, 그리고 더 빠르게 저을수록 이 균형은 까다로워집니다.

이 세 가지 힘이 모두 크기에 따라 달라지기 때문에, 팀은 사다리를 한 칸씩 오르며 더 큰 규모로 가기 전에 각 단계에서 레시피를 시험합니다. 파일럿 규모(pilot scale) — 중간 크기의 실증 플랜트 — 에서는, 예컨대 2,000 L 탱크를 무릅쓰기 전에 200 L에서도 레시피가 여전히 잘 작동함을 입증합니다.

규모 확대의 도전 과제: 산소, 혼합, 전단. 왼쪽 플라스크는 균일한 조건을 이루지만, 오른쪽의 큰 탱크는 깊이에 따라 산소 농도가 달라지고, 혼합 전선이 느리게 퍼지며, 임펠러 근처에서 전단이 높습니다. Original diagram by the authors, created with AI assistance.

일을 해내는 기계들

규모 확대는 추상적인 것이 아닙니다. 구체적이고 이름이 붙은 장비 위에서 이뤄집니다. 실험실과 파일럿 공간에서는 **자토리우스 바이오스타트(Sartorius Biostat)**와 B. 브라운(현 자토리우스) 바이오스타트 B(B. Braun, now Sartorius, Biostat B) 같은 제어형 벤치톱·파일럿 바이오리액터가 약 1~10 L를 담으며, 과학자가 온도, pH, 용존 산소, 교반 속도를 정밀하게 맞춥니다. 부드러운 종균(seed) 단계 성장에는 사이티바 웨이브(Cytiva WAVE) 바이오리액터(보통 수 리터에서 약 200 L까지) 같은 흔들이 방식 백을 쓰는데, 휘젓는 대신 백을 부드럽게 흔들어 섞으므로 전단이 낮게 유지됩니다. 부피가 생산 규모까지 올라가면 팀은 큰 교반 탱크식 바이오리액터를 사용합니다. 전통적인 스테인리스강이거나, 팔(Pall), 서모피셔(Thermo Fisher), 마이스너(Meissner) 같은 공급사가 만든 사전 멸균 플라스틱 백을 중심으로 구성된 일회용(single-use) 시스템이며, 일회용 바이오리액터 한 대당 작업 부피는 흔히 약 2,000 L까지 올라갑니다.

핵심적인 차이가 하나 있습니다. 일회용 장비는 멸균 상태로 배송되므로, 배치마다 강철 용기를 세척하고 재검증하는 수고 없이 깨끗한 **1차 격리(primary containment)**를 제공합니다. 하지만 "일회용"이 "검증 불필요"를 뜻하지는 않습니다. 모든 튜빙 연결(connection), 용접, 이송 단계는 여전히 검증된 무균 기법으로 이뤄져야 하고, 많은 공정 연결은 여전히 접합부의 스팀 멸균(steam-in-place, SIP)에 의존합니다. 일회용은 한 종류의 세척 부담을 없애 줄 뿐, 조립체가 무균을 유지한다는 사실을 입증할 필요까지 없애 주지는 않습니다.

"크다"는 게 얼마나 큰가 — 상업 규모

승인된 항체 대부분은 **유가식 배양(fed-batch culture)**으로 만들어집니다. 세포를 닫힌 탱크에서 키우면서 농축 영양소를 주기적으로 먹이고, 마지막에 배치 전체를 수확합니다. 전형적인 CHO 세포 유가식 배양은 수확 전까지 약 12~21일 걸립니다 [3]. 상업용 유가식 탱크는 단 하나의 고정된 "표준" 크기가 아니라, 제품 수요에 따라 대략 500 L에서 20,000 L까지 넓은 범위에 걸쳐 있습니다. 수요가 적은 바이오의약품은 가장 큰 탱크가 결코 필요 없을 수도 있고, 대형 베스트셀러 항체는 그 범위의 위쪽으로 밀려 올라갑니다 [3].

먼저 팀은 **엔지니어링 런(engineering run)**을 합니다. 판매할 약을 만드는 것이 아니라 장비와 단계를 시험하는 것이 목적인 연습 배치입니다. 여기서의 실수는 값싼 교훈입니다. 연습 배치가 매끄러워지면 **GMP 런(GMP run)**으로 전환합니다. 이 배치들은 cGMP(current Good Manufacturing Practice, 현행 우수 의약품 제조관리기준) — 모든 배치가 안전하고 일관되며 동일함을 보장하는, 엄격하고 지속적으로 갱신되며 문서화된 규칙 — 아래에서 만들어집니다. 이 cGMP 배치들이 임상시험(clinical trial), 즉 약을 자원자에게 시험하는 세심하게 통제된 연구에 쓰일 실제 물질을 만듭니다.

기술 이전 꾸러미

일의 나머지 절반은 **기술 이전(tech transfer)**입니다. 개발팀은 검증된 공정 전체를 상세한 문서철로 꾸려 제조 사이트에 넘깁니다. 실제 기술 이전 꾸러미는 레시피 카드를 훨씬 넘어서며, 보통 다음을 담습니다 [5].

• 핵심공정변수(critical process parameters, CPP) — 정해진 범위 안에 머물러야 하는 설정값(온도, pH, 용존 산소, 먹이 공급 시점, 교반 속도)으로, 각각 **설정값 ± 허용오차(setpoint ± tolerance)**가 붙습니다.
• 핵심품질특성(critical quality attributes, CQA) — 그 CPP들이 지키려고 존재하는 제품 속성(순도, 응집, 글리칸, 효력).
• 관리 전략(control strategy) — 각 CPP를 그것이 보호하는 CQA에 명시적으로 연결해, 공장이 모든 숫자가 왜 중요한지 알게 함.
• 실험 계획법(design of experiments, DoE) 결과 — 변수들이 어떻게 상호작용하고 안전한 운전 범위가 어디인지를 매핑한 구조화된 실험.
• 축소 모델(scale-down model) 데이터 — 큰 탱크를 일부러 흉내 내도록 맞춘 작은 바이오리액터로, 대규모 공정을 값싸게 연구하는 데 사용.
• 세척 검증(cleaning validation, CIP) — 정치 세척(clean-in-place) 절차가 배치 사이에 잔류물을 남기지 않음을 입증.

이것은 정확히, 업계의 표준 사례 연구인 A-Mab이 제시하는 구조화된 QbD 방식 꾸러미이며 [5], ICH Q11이 기대하는 것입니다. ICH Q11은 바이오 의약품 원료의약품(drug substance) 공정과 그 관리 전략이 이전될 때 어떻게 개발·문서화·정당화되어야 하는지를 정의합니다 [6]. 잘 해내면, 공장은 바로 첫 시도에 공정을 그대로 재현합니다.

왜 중요한가

규모 확대를 서두르면, 큰 탱크 안의 세포가 플라스크와 다르게 행동합니다. 항체를 더 적게 만들 수도 있고, 환자의 몸이 반응할 수 있는 약간 다른 항체를 만들 수도 있습니다. 부실한 기술 이전도 그만큼 위험합니다. 변수 하나라도 잘못 적히거나 빠지면 공장 배치가 실패할 수 있고, 이는 몇 달과 수백만 달러를 낭비하거나, 더 나쁘게는 안전하지 않은 약을 사람에게 가는 길에 올려놓을 수 있습니다.

구체적으로 일이 어떻게 잘못되는지 봅시다. 어느 규모 확대 팀이 2,000 L에서 임펠러 속도를 살짝 너무 거세게 잡아 전단이 그 약 10 dynes/cm² 한계를 넘어섰다고 해 봅시다. 또는 나이를 잘못 맞춘 세포(지나치게 늙은 접종원(inoculum), 이는 성장이 다시 시작되기 전 지체기를 늘립니다)를 옮겼다고 해 봅시다. 어느 쪽 실수든 항체 **역가(titer)**를 20~40% 떨어뜨리고, 스트레스를 받아 터진 세포가 내용물을 방출하면서 응집체 수준을 치솟게 할 수 있습니다 [2]. 약은 줄고, 품질은 낮아지며, 배치는 폐기해야 할 수도 있습니다. 이 모든 것이 누구도 규모에서 재검증하지 않은 변수 하나에서 비롯됩니다. 바로 여기가 유망한 과학 프로젝트가 진짜로 반복 가능하고 안전한 제품이 되는 다리이며, 꾸러미 속 모든 숫자를 하중을 지탱하는 부재처럼 다루는 이유입니다.

현장에서는

기본이 되는 상업 경로는 **유가식 배양(fed-batch culture)**을 큰 스테인리스강 또는 일회용 탱크까지 규모 확대한 뒤, 프로테인 A(Protein A) 플랫폼으로 항체를 포획(capture)하는 방식입니다. 그 규모를 키우는 일은 정말로 어렵고, 그래서 엔지니어링 런과 cGMP 런의 사다리가 존재합니다 [3].

현대의 떠오르는 접근은 집약화(intensified)·연속(continuous) 공정으로 규모 확대를 더 부드럽게 만듭니다. 거대한 탱크 하나 대신, 시설은 점점 더 **관류(perfusion)**를 이용해 작은 바이오리액터를 연속으로 운영합니다. 신선한 배지가 계속 흘러 들어오고 다 쓴 배지(제품 포함)가 끊임없이 흘러 나가는 동안, 접선 흐름 여과(tangential flow filtration, TFF) 장치가 세포를 용기 안에 붙잡아 둡니다. 노폐물이 끊임없이 쓸려 나가고 제품이 연속으로 수확되므로, 관류 배양은 훨씬 높은 세포 밀도 — 대략 1,000만5,000만 생존 세포/mL(1050 × 10⁶ viable cells/mL), 반면 통상적인 유가식은 약 200만500만 세포/mL(25 × 10⁶ cells/mL) — 에 도달합니다. 그래서 훨씬 작은 용기가 거대한 배치 탱크의 산출량에 맞먹으면서도 공정 변동성을 부드럽게 줄일 수 있습니다 [4]. 한 실제 산업 사례 연구는 N-1 관류 종균 단계와 집약화된 일회용 공정을 더하면 통상적인 유가식 기준 대비 부피 생산성이 크게 올라감을 보여 주었습니다 [4]. 오늘날 승인된 mAb는 여전히 유가식이 지배적이며, 연속/집약화는 이 분야가 나아가고 있는 방향입니다.

어느 경로를 택하든, cGMP는 모든 단계를 **배치 기록서(batch record)**에 실시간으로 문서화할 것을 요구합니다. 작업자는 배치가 진행되는 동안 각 변수를 그 설정값 ± 허용오차에 대비해 기록합니다. 어떤 값이 한계를 벗어나면, 그것은 공식적인 일탈(deviation) — 배치가 출하되기 전에 문서화된 근본 원인과 시정 조치를 갖춰 기록·조사되는 사건 — 을 촉발합니다. 그 관리 한계의 논리는 분석과 제형에서 정의한 분석 시험법으로 곧장 거슬러 올라갑니다. 어떤 변수가 "핵심"인 까닭은 바로 그 시험으로 측정되는 CQA가 그 변수에 달려 있기 때문입니다. 이전된 공정 전체가 실제로 일관된 제품을 내놓는다는 것을 입증하는 일은 FDA 공정 검증(FDA Process Validation) 생애주기를 따르며, 이는 공정 설계(process design), 공정 적격성 평가(process qualification), **지속적 공정 확인(continued process verification)**의 세 단계로 짜여 있고, 21 CFR Part 211의 cGMP 규정과 USP <1225> 같은 기준에 닻을 내리고 있습니다 [7].

이곳은 또한 공유 국가 인프라가 도움을 주는 지점입니다. 미국 NIIMBL 연구소(민관 합동 Manufacturing USA 연구소)와 SABRE 시설 — 2024년 4월에 착공한, 대략 200~2,000 L 역량을 갖춘 NIIMBL/델라웨어 대학교의 파일럿 규모 cGMP 플랜트 — 는, 자체 파일럿 플랜트를 지을 여유가 없는 개발자(소규모 기업과 비영리 기관 포함)를 위해 바로 이 실험실-공장 간극을 메우려고 존재합니다 [8]. SABRE는 실습 중심의 파일럿 규모 공정 이전과 훈련을 위한 시설이지, 데이터 프로그램이나 연속 제조의 발명자가 아닙니다.

핵심 용어

• 규모 확대(scale-up) — 작은 플라스크뿐 아니라 훨씬 큰 용기에서도 작동하도록 공정을 다시 설계하는 일.
• 기술 이전(tech transfer) — 완성·검증된 공정 전체를 꾸려 제조 사이트가 그대로 재현하도록 넘기는 일.
• 기술 이전 꾸러미(tech transfer package) — 제조 부서에 넘기는, CPP, CQA, 관리 전략, DoE 결과, 축소 모델 데이터, 세척 검증을 담은 문서철.
• 파일럿 규모(pilot scale) — 실험실과 완전 상업 규모 사이의 중간 크기 실증 단계.
• 엔지니어링 런(engineering run) — 판매할 약을 만들려는 것이 아니라 장비와 단계를 시험하는 연습 배치.
• GMP 런(GMP run) — 현행 우수 의약품 제조관리기준 아래에서 만드는 배치로, 임상시험용을 포함한 실제 물질을 생산함.
• cGMP(현행 우수 의약품 제조관리기준) — 모든 배치가 안전하고 일관됨을 보장하는, 지속적으로 갱신되고 법적으로 강제되는 규칙.
• 전단력(shear force) — 움직이는 액체와 기포가 가하는 찢는 듯한 끌림으로, 연약한 세포를 손상시킬 수 있음. 포유류 세포는 대략 10 dynes/cm²까지 견딤.
• kLa(부피 산소 전달 속도) — 바이오리액터가 액체 속에 산소를 얼마나 빨리 녹이는지를 시간당(h⁻¹)으로 측정한 값.
• 혼합 시간(mixing time) — 용기 전체를 균일하게 섞는 데 걸리는 시간으로, 큰 탱크일수록 김.
• 유가식 배양(fed-batch culture) — 닫힌 탱크에서 영양소를 주기적으로 먹이며 키우고 마지막에 수확하는 방식으로, 기본이 되는 mAb 공정.
• 관류(perfusion) — 신선한 배지가 흘러 들어오고 제품이 흘러 나가는 동안 세포는 붙잡아 두는 연속 배양으로, 훨씬 높은 세포 밀도에 도달함.
• TFF(접선 흐름 여과) — 다 쓴 배지와 제품은 통과시키면서 세포는 관류 바이오리액터 안에 붙잡아 두는 필터.
• 핵심공정변수(critical process parameter, CPP) — 제품 품질을 지키기 위해 정해진 범위 안에 머물러야 하는 공정 설정값.
• 핵심품질특성(critical quality attribute, CQA) — 약이 안전하고 효과적이려면 정해진 한계 안에 머물러야 하는 제품 속성.
• 관리 전략(control strategy) — 각 CPP와 그것이 보호하는 CQA 사이의 문서화된 연결.
• DoE(실험 계획법) — 변수들이 어떻게 상호작용하는지 매핑하고 안전한 운전 범위를 정의하는 구조화된 실험.
• 축소 모델(scale-down model) — 대규모 공정을 더 값싸게 연구하기 위해 그것을 흉내 내도록 맞춘 작은 바이오리액터.
• 세척 검증(cleaning validation, CIP) — 정치 세척 절차가 배치 사이에 잔류물을 남기지 않음을 입증하는 것.
• 일회용(single-use) — 세척한 강철 탱크 대신 쓰는 멸균 일회용 플라스틱 장비(연결부는 여전히 검증된 무균 기법/SIP가 필요함).
• 접종원(inoculum) — 바이오리액터에 종균으로 넣는 출발 세포 묶음으로, 그 나이가 성장 재개 속도에 영향을 줌.
• 역가(titer) — 배양이 만들어 내는 항체의 농도.
• 배치 기록서(batch record) — cGMP 배치의 실시간 단계별 문서.
• 일탈(deviation) — 변수가 관리 한계를 벗어났을 때 기록·조사되는 사건.
• 임상시험(clinical trial) — 약을 자원자에게 시험하는 통제된 연구.

다음 이야기

규모 확대와 기술 이전은 공장이 돌릴 수 있는 공정과, 그것을 어떻게 돌릴지 입증하는 문서철을 우리에게 줍니다. 하지만 2,000 L 탱크가 처음부터 세포로 가득 차 있지는 않습니다. 그 부피까지 한 번에 한 단계씩 더 큰 용기로 옮겨 가며 세포를 천천히 키워 올려야 합니다. 다음으로, 종균 배양(seed train)에서 우리는 해동한 바이알 하나에서 생산 준비를 마친 수십억 개 세포로 가득 찬 탱크까지, 그 세심하고 단계적인 확장을 따라갑니다.